抗生素中間體行業(yè)概況及發(fā)展趨勢：抗生素中間體屬于醫(yī)藥中間體類，醫(yī)藥中間體是用于藥品合成工藝過程中的一些化工原料或化工產(chǎn)品，是生產(chǎn)化學(xué)原料藥的關(guān)鍵起始原料，作為精細化工中重要組成部分，醫(yī)藥中間體逐漸成為各國發(fā)展化學(xué)工業(yè)的重點與核心。醫(yī)藥中間體按應(yīng)用領(lǐng)域，具體可以分為抗生素類藥物中間體、抗癌用醫(yī)藥中間體、解熱鎮(zhèn)痛藥用中間體和心血管系統(tǒng)藥用中間體。

抗生素類藥物的制藥中間體主要有硫氰酸紅霉素、7-ACA、6-APA、7-ADCA、D-7ACA、青霉素產(chǎn)品（青霉素G鉀、青霉素G鈉）等。其中7-ACA是絕大多數(shù)頭孢類共同的中間體，6-APA是絕大多部分青霉素衍生物（西林類）的共同中間體。

隨著半合成抗生素生產(chǎn)技術(shù)日益成熟，生產(chǎn)規(guī)模逐步形成，頭孢氨芐，頭孢唑啉，頭孢拉定等原料已于本世紀初逐步替代進口，使頭孢類藥物制劑的價格大大降低，進一步促進和推動了頭孢菌素的臨床應(yīng)用。頭孢菌素基本結(jié)構(gòu)均為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），具有β-內(nèi)酰胺特征，β-內(nèi)酰胺類抗生素的母核分為6-APA和7-ACA兩大系列。前一系列為青霉素深加工產(chǎn)品，主要產(chǎn)品有氨芐西林（鈉）、阿莫西林等品種；后一系列為頭孢菌素的系列產(chǎn)品，主要產(chǎn)品有頭孢唑啉、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢噻肟、頭孢呋辛脂、頭孢地嗪等幾十個品種。

7-ACA作為生產(chǎn)頭孢類半合抗產(chǎn)品的重要中間體，在國內(nèi)市場已經(jīng)發(fā)展成熟。我國具有7-ACA規(guī)?；a(chǎn)的企業(yè)除川寧生物外主要有健康元、威奇達等大型制藥企業(yè)。6-APA是青霉素分子的母核，是生產(chǎn)氨芐西林（鈉）及阿莫西林類半合成青霉素的關(guān)鍵母核，6-APA與對羥基苯甘氨酸等縮合得羥氨芐青霉素三水酸（氨芐西林）。

阿莫西林作為替代青霉素的主要品種，系廣譜半合成青霉素，能抑制細菌細胞壁的合成，使之迅速變?yōu)榍蛐味扑槿芙?，故在殺菌速度上?yōu)于青霉素和頭孢菌素。我國是世界最大的青霉素生產(chǎn)國和出口國，上世紀80年代，由于我國青霉素生產(chǎn)企業(yè)尚未掌握酶法裂解的工藝，只能采用常規(guī)化學(xué)裂解法，不僅收率低，而且對環(huán)境污染非常嚴重，故當時全國6-APA總產(chǎn)量僅幾百噸，且由于產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定導(dǎo)致對外出口較少。隨著國內(nèi)多家青霉素生產(chǎn)企業(yè)逐步掌握了青霉素G鉀鹽酶法裂解工藝后，6-APA的收率也快速提高，90年代后，我國6-APA產(chǎn)量開始走上快車道。根據(jù)中國化學(xué)制藥工業(yè)學(xué)會公布的數(shù)據(jù)，2019年國內(nèi)6-APA總產(chǎn)量3.67萬噸，出口0.24萬噸，處于歷史較高水平。

中金企信國際咨詢公布的《2022-2028年中國抗生素中間體行業(yè)市場研究及投資可行性研究報告》

主要中間體產(chǎn)品與下游制劑產(chǎn)品關(guān)系分析

（1）硫氰酸紅霉素：硫氰酸紅霉素是紅霉素及其衍生物中間體，主要用于紅霉素、無味紅霉素、琥乙紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物的生產(chǎn)，硫氰酸紅霉素也可作獸藥，用于革蘭氏陽性菌和支原體感染，國外廣泛用作“動物生長促進劑”。

目前，我國已成為世界上大環(huán)內(nèi)酯類抗生素原料藥第一大生產(chǎn)國，包括半合成紅霉素的中間體——硫氰酸紅霉素在內(nèi)。據(jù)統(tǒng)計，自1952年第一個大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素問世以來，全球各國使用的該類藥物已經(jīng)超過50種，我國臨床應(yīng)用約有16種。本類抗生素作用于敏感細菌的50S核糖體亞單位，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和（或）mRNA轉(zhuǎn)位而抑制細菌的蛋白質(zhì)合成。臨床上細菌對大環(huán)內(nèi)酯類產(chǎn)生耐藥的原因是50S核糖體RNA的一個腺嘌呤殘基轉(zhuǎn)錄后甲基化，導(dǎo)致細菌對大環(huán)內(nèi)酯耐藥。由于本類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)有一定的近似性，故交叉耐藥關(guān)系較為密切。

本類藥物一般只抑菌，不殺菌，但對于β-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o法控制的支原體、衣原體和彎曲菌等有特效，是治療軍團菌病的首選藥，還可以治療艾滋病患者的弓形蟲感染。除抗菌作用外，還發(fā)現(xiàn)了許多具有新活性的大環(huán)內(nèi)酯，如抗寄生蟲、抗病毒、抗腫瘤和酶抑制劑等作用。本類藥物的另一個特點是雖然血藥濃度不高，但組織分布和細胞內(nèi)移行性良好，因此臨床應(yīng)用較廣泛。

根據(jù)衛(wèi)計委2015年公布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，目前沿用的大環(huán)內(nèi)酯類有紅霉素、麥迪霉素、乙酰麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素等沿用大環(huán)內(nèi)酯類和阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素等新大環(huán)內(nèi)酯類。該類藥物對革蘭陽性菌、厭氧菌、支原體及衣原體等具抗菌活性。阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素等對流感嗜血桿菌、肺炎支原體或肺炎衣原體等的抗微生物活性增強、口服生物利用度提高、給藥劑量減小、不良反應(yīng)亦較少、臨床適應(yīng)證有所擴大。硫氰酸紅霉素作為生產(chǎn)大環(huán)內(nèi)酯類原料藥的母核，主要用于合成紅霉素、琥乙紅霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、地紅霉素、克拉霉素等紅霉素的衍生物，具有不可替代的作用。伴隨該系列產(chǎn)品的良好發(fā)展，以及新興衍生物的不斷創(chuàng)新，硫氰酸紅霉素作為不可替代的中間體原料，市場前景依然廣闊。

硫氰酸紅霉素從90年以來大部分用于出口，在主要的出口國家中，印度市場占比70%。近幾年來，隨著國內(nèi)需求旺盛一部分轉(zhuǎn)為內(nèi)銷。硫氰酸紅霉素市場剛性需求大，短期內(nèi)波動較小，一直保持著穩(wěn)定高速的增長。

與其他原料藥不同，硫氰酸紅霉素為純發(fā)酵提取得到的產(chǎn)品，無法人工合成，新進入企業(yè)需面臨較高的準入門檻。國內(nèi)生產(chǎn)的硫氰酸紅霉素中，約60%用于出口，在出口國家中，印度占比約70%，份額最高。我國在2011年硫氰酸紅霉素的產(chǎn)能已經(jīng)突破萬噸，但受限抗政策及環(huán)保壓力的影響，近年來多家廠商退出生產(chǎn)。宜昌東陽光藥業(yè)股份有限公司是當前我國最大的硫氰酸紅霉素生產(chǎn)商，產(chǎn)能達4,000噸/年4，伊犁川寧生物技術(shù)股份有限公司產(chǎn)能略低于該公司，目前伊犁川寧生物技術(shù)股份有限公司年產(chǎn)量為每年3,000余噸。

目前全球硫氰酸紅霉素需求約為9,000噸/年，短期內(nèi)市場依然需求略大于供給，因此產(chǎn)品價格也自2017年起持續(xù)上升，2018年底達到高點；2019年開始價格有所回調(diào)，下降至300元/kg左右。而自2019年12月以來，硫氰酸紅霉素價格開始逐漸回升。

（2）頭孢菌素中間體：頭孢類醫(yī)藥中間體屬于原料藥的上游環(huán)節(jié)，不需要按照藥品規(guī)則生產(chǎn)報批、申請批號，受益于下游抗生素行業(yè)的穩(wěn)步發(fā)展。頭孢類醫(yī)藥中間體分為頭孢母核中間體和頭孢側(cè)鏈中間體。由不同的側(cè)鏈中間體與母核中間體的C3位及C7位結(jié)合形成不同的頭孢抗生素。其中母核中間體主要分為7-ACA、7-ADCA、D-7ACA、GCLE等，側(cè)鏈中間體主要包括AE-活性酯、頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯、頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯、呋喃銨鹽等。目前全球頭孢類醫(yī)藥中間體的大部分生產(chǎn)已經(jīng)轉(zhuǎn)移到國內(nèi)，伊犁川寧生物技術(shù)股份有限公司是行業(yè)內(nèi)頭孢母核中間體7-ACA的重要生產(chǎn)廠家之一。

根據(jù)產(chǎn)品問世年代與藥理性能的不同，頭孢菌素可劃分為五代產(chǎn)品。其中，第一代產(chǎn)品主要有頭孢拉定、頭孢唑林鈉等；第二代產(chǎn)品主要有頭孢替安、頭孢呋辛等；第三代產(chǎn)品主要有頭孢哌酮舒巴坦、頭孢哌酮他唑巴坦等；第四代產(chǎn)品主要有頭孢吡污、頭孢匹羅等；第五代產(chǎn)品主要有頭孢洛林酯等。現(xiàn)階段，我國市場中，第二代與第三代產(chǎn)品依然是主流，是市場中的主導(dǎo)者。

7-ACA是頭孢菌素關(guān)鍵性中間體，已成為當今國際抗生素市場的主角。而頭孢菌素品種幾乎均為半合成產(chǎn)品，即利用發(fā)酵頭孢菌素C的裂解物7-ACA加化學(xué)側(cè)鏈縮合而成，故7-ACA是合成頭孢菌素的關(guān)鍵性中間體。2018年全球需求量為6,000多噸，國內(nèi)產(chǎn)能接近8,200噸，目前伊犁川寧生物技術(shù)股份有限公司7-ACA、D-7ACA和7-ADCA合計擁有3,000余噸/年的產(chǎn)能，是行業(yè)龍頭。

7-ACA行業(yè)總體供大于求，新一輪擴產(chǎn)致使7-ACA價格在2017年以前階梯式下跌，至2017年處于歷史低谷期，隨后價格有所回升，2019年以來7-ACA價格再次下滑，2020年價格開始逐步回升。同時，隨著環(huán)保政策不斷收緊，對行業(yè)中小產(chǎn)能的企業(yè)將形成打擊，伊犁川寧生物技術(shù)股份有限公司具備完善的環(huán)保處理設(shè)施和處理能力，且具備規(guī)模和成本優(yōu)勢。但總體上，短期內(nèi)供過于求的局面暫時不會發(fā)生明顯改變。

7-ADCA又稱7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸，是傳統(tǒng)抗生素的三大母核之一，7-ADCA的原生產(chǎn)工藝前體主要為青霉素工業(yè)鹽。7-ADCA是一種重要的頭孢類抗生素中間體，是傳統(tǒng)的合成頭孢菌素三大母核之一，是頭孢類系列產(chǎn)品頭孢氨芐、頭孢拉啶、頭孢羥氨芐等抗生素的中間體。

以7-ADCA為原料合成的頭孢類藥物較7-ACA為原料合成的頭孢藥物銷量高。2010年以前7-ADCA基本上由意大利Antibioticos公司、奧地利Biochemie公司和荷蘭帝斯曼公司所壟斷經(jīng)營。最近十年我國7-ADCA行業(yè)開始逐步發(fā)展，逐漸形成替代進口7-ADCA的趨勢。截至目前國內(nèi)如貝得制藥、華北制藥等具有一定產(chǎn)能，但以自用為主。

由于我國以青霉素工業(yè)鹽為起始原料采用化學(xué)法生產(chǎn)7-ADCA，該工藝環(huán)保處理成本高；2019年響水爆炸事故后國內(nèi)7-ADCA貨源緊缺，國內(nèi)廠家停止報價。報告期內(nèi)，伊犁川寧生物技術(shù)股份有限公司通過持續(xù)技術(shù)研發(fā)，攻克了全流程發(fā)酵酶法生產(chǎn)7-ADCA生產(chǎn)技術(shù)，并于2020年實現(xiàn)了7-ADCA的量產(chǎn)。

2017年以來7-ADCA市場價格維持高位，2019年4月市場均價為465元/kg，2019年4月受響水爆炸事故影響，行業(yè)內(nèi)廠家停產(chǎn)安全檢查，使7-ADCA貨源緊缺，7-ADCA后續(xù)價格有望保持穩(wěn)定。

（3）青霉素類抗生素中間體6-APA：青霉素是世界上第一個應(yīng)用于臨床的抗感染類藥物。長期以來，青霉素在抗生素市場上長盛不衰，已成為全球廣泛應(yīng)用的一線抗菌藥物。近年來青霉素市場相對萎縮，但其在臨床中的作用是不可替代的，青霉素類原料藥市場前景依然被看好。尤其是隨著新醫(yī)改和新社區(qū)合作醫(yī)療等惠民政策的實施，國家開始實施基本藥物制度，青霉素憑借價格優(yōu)勢或?qū)⒊蔀榛鶎优R床用抗生素的首選，青霉素類化學(xué)原料藥規(guī)?；?qū)M一步擴大。

青霉素是抗生素的一種，是指從青霉菌培養(yǎng)液中提制的分子中含有青霉烷、能破壞細菌的細胞壁并在細菌細胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素，是第一種能夠治療人類疾病的抗生素。青霉素按其特點可分為青霉素G類、青霉素V類、耐酶青霉素、氨芐西林類、抗假單胞菌青霉素等。其中青霉素G類產(chǎn)品種類豐富，如長效西林青霉素G、青霉素鈉、芐青霉素鈉、青霉素鉀、芐青霉素鉀等。

6-APA是生產(chǎn)半合成青霉素類抗生素氨芐西林（鈉）和阿莫西林的重要中間體，是重要的出口品種。6-APA中間體一般采用生物發(fā)酵法一體化生產(chǎn)，生產(chǎn)環(huán)節(jié)投資大，污水處理量大，環(huán)保要求高，同時當前產(chǎn)能過剩，國家《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄》限制新企業(yè)進入該行業(yè)，因此6-APA行業(yè)具有較高壁壘。

目前6-APA市場需求約為30,000噸/年，國內(nèi)企業(yè)中產(chǎn)能較大的是聯(lián)邦制藥，產(chǎn)能約為2.4萬噸/年，威奇達產(chǎn)能約為7,000噸/年，但尚未滿產(chǎn)5，伊犁川寧生物技術(shù)股份有限公司產(chǎn)量約為6,700噸/年，實際產(chǎn)量高于威奇達，為行業(yè)內(nèi)的主要生產(chǎn)廠商。

6-APA市場價格歷史上一直處于波動態(tài)勢，自2018年6月開始產(chǎn)品價格從高點持續(xù)下滑，一直到2019年12月，6-APA價格快速回升，短期內(nèi)仍將保持上漲趨勢；長期來看，因6-APA市場供大于需的基本面尚未得到明顯改善，產(chǎn)品市場價格存在波動的風(fēng)險。

（4）青霉素G鉀鹽：青霉素G鉀鹽也是青霉素類中間體的一種。青霉素G鉀鹽是所有青霉素類和部分頭孢類抗生素的原料藥，可用于合成6-APA、7-ADCA等中間體或直接生產(chǎn)青霉素鉀、青霉素鈉以及克拉維酸鉀等，是抗生素產(chǎn)業(yè)中的關(guān)鍵一環(huán)，在抗生素產(chǎn)業(yè)中扮演著極其重要的橋梁作用。

我國是青霉素G鉀鹽超級生產(chǎn)大國，青霉素G鉀鹽的產(chǎn)能從90年代初的約占世界總產(chǎn)能的三分之一逐步增加到目前的占據(jù)世界大部分產(chǎn)能，青霉素G鉀鹽產(chǎn)量占全世界的75%，在青霉素G鉀鹽下游產(chǎn)品中，約50%被用作6-APA的原料，近30%用于出口6。當前全球青霉素工業(yè)鹽的需求量約為60,000噸/年至70,000噸/年，目前國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)較多，如河南華星、石藥集團、華北制藥、哈藥集團、聯(lián)邦制藥等，公司產(chǎn)能約占行業(yè)總產(chǎn)能的5%，行業(yè)內(nèi)整體產(chǎn)能大于需求，因此近年產(chǎn)品價格持續(xù)下降，2019年10月的價格已經(jīng)接近歷史低點，自2019年12月以來，受新型冠狀病毒疫情影響，青霉素G鉀鹽市場價格持續(xù)攀升。